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欧冠直播科研团队在有机催化的偶联反应研究领域取得重要进展

日期:2021-01-19  稿件来源:食品与生物工程学院  

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近期,欧冠直播食品与生物工程学院药物科学与工程系许华建教授团队与安徽欧冠比分化学化工学院于海珠教授合作,在有机催化的偶联反应研究领域取得重要进展。该团队开发出了一系列以苯胺为骨架、适用于铃木-宫浦类型反应(Suzuki-Miyaura-type reaction)的有机小分子催化剂,该催化剂的用量可以低至0.5mol%,并且可应用于众多药物及医药中间体的合成及结构修饰。其催化模式也与传统的过渡金属催化的偶联反应有着本质区别。相关的研究以“The amine-catalysed Suzuki-Miyaura-type coupling of aryl halides and aryl boronic acids”为题于2021年1月18日在线发表在学术期刊Nature Catalysis(自然●催化)上。论文第一作者为欧冠直播2018级博士研究生许雷同学,欧冠直播为第一单位,通讯作者为于海珠教授、许华建教授。

铃木-宫浦反应(Suzuki-Miyaura cross coupling reaction; SMC)被称为有机化学中“四大偶联反应”之一,其发现者Akira Suzuki于2010年被授予诺贝尔化学奖。该反应是一种构建碳-碳键的实用且有吸引力的方法,并被广泛应用于药物合成中60%以上的碳-碳键形成过程,其偶联产物(尤其是不对称联芳香化合物),是药物中的常见结构单元。

SMC一般由昂贵的钯络合物催化,廉价金属包括镍、铜、钴和铁的络合物在SMC反应中的催化活性相对较差,这限制了其工业应用。此外,金属基催化剂用于合成药物或其中间体,必须严格监控反应产物中残留的过渡金属。因此,迫切需要开发廉价、易于获得且环境友好的SMC型反应替代品。

近年来,有机催化剂由于其成本低、可持续性以及对湿气和空气不敏感等优点而引起了化学工作者们广泛的研究兴趣。它们大致可以分为四大类:Brønsted碱,Brønsted酸,Lewis碱和Lewis酸。但是,由于这些催化剂大多是富电子体,受到芳香基团的富电子π系统的静电排斥,因此使用有机分子催化芳基卤化物的活化非常困难。针对以上难点,该团队开发出了无过渡金属参与,胺-催化的SMC型反应来构建不对称联芳基骨架。该反应的优点包括:官能团兼容性好,克级规模制备和产物无过渡金属残留等。

该反应可以应用于Indomethacin、Loratadine、Fenofibrate等12种药物或生物活性分子的后期修饰以及包括OTBN在内的10种医药中间体的制备,其中一些中间体为辉瑞、默克、诺华等国际知名药物公司所开发。

该反应在催化剂用量为0.5 mol%时,进行了50 g级别的放大,能以中等产率得到产物,也可应用于农药Boscalide,抗角化药Adapalene的克级制备,以及抗丙肝药物Ledipasvir的合成中。

基于DFT计算,团队提出了一个芳香亲核取代(SNAr)的反应机理,其催化循环包括催化剂(Cat)与两个K2CO3和Ar1-B(OH)2的结合(Cat+ 2K2CO3+Ar1-B(OH)2Int3),B-Ar1键解离(Int3TS3-4Int4),催化剂通过协同H转移解离(Int4Int5+Cat),以及有机钾介导的芳香亲核取代(Int5TS5-pro→Ar1-Ar2)步骤(IntTS分别是中间体和过渡态的缩写)。

该研究工作得到了教育部、国家自然科学基金委员会、安徽省科学技术厅、欧冠比分科学前沿创新基金的资金支持。

论文链接:


(徐俊/文 戴建军/图 李艳/审核)

责任编辑:钟敏

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